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Nature：星形胶质细胞和神经元在强迫症中共同发挥作用，为大脑疾病治疗带来新靶点|强迫症|胶质细胞|治疗|研究
撰文丨nagashi
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
出门后总觉得门忘了锁，得跑回去看看；每隔几分钟就下意识看手机，唯恐漏掉消息；明明很困，却总是熬夜玩手机；明明买来没什么用，却还是忍不住买买买；
这些行为在你身上时常发生吗？其实这些都是比较典型的强迫症行为，强迫症（OCD）是临床上常见的一种慢性焦虑障碍，主要表现为有意识的强迫观念及强迫行为。在全世界范围内，强迫症终身患病率为超过1%，有近10亿人表现出有不同程度的强迫症症状。严重强迫症的危害很大，严重影响患者注意力，以及学习和工作，严重的可以完全丧失学习能力和工作能力，导致精神残疾。
近年来，强迫症发病率持续升高，严重影响了患者的日常工作、生活及社交，明显降低其生活质量，而且可能导致其他并发症。心理治疗、抗抑郁药物是治疗强迫症的典型处方，但现有的治疗对相当一部分患者无效，其中很大一部分原因在于这种疾病没有被完全理解，医生也难以“对症下药”。
2023年4月12日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员在Nature期刊发表了题为：Astrocyteneuronsubproteomesandobsessivecompulsivedisordermechanisms的研究论文。
该研究表明，作为大脑支持系统的细胞——星形胶质细胞（Astrocytes），在强迫症相关行为中发挥重要作用。大脑纹状体中神经元和星形胶质细胞均表达一种叫做SAPAP3的蛋白，而该蛋白此前被证明与强迫症和重复行为有关。
这项新发现表明，同时靶向星形胶质细胞和神经元，可能有助于探索强迫症和其他大脑疾病的治疗策略。
星形胶质细胞是大脑的重要组成部分，是中枢神经系统中神经胶质的主要类型，像神经元一样，它们在不同的大脑区域显示不同的形态和属性。星形胶质细胞和神经元在大脑中广泛相互作用，理解这种相互作用对于阐明决定它们各自对生理和疾病的贡献至关重要。
星形胶质细胞和神经元都广泛涉及大脑疾病，包括精神疾病。然而，我们对星形细胞和神经元共享或独立的分子机制，以及它们在与精神疾病或表型相关的大脑区域内的各自贡献，仍知之甚少。
在这项最新研究中，研究团队使用多种方法来分离和可视化纹状体内神经元和星形胶质细胞，以及星形胶质细胞不同亚细胞区室内的蛋白质。在大脑中，纹状体参与决策和运动控制，并且被认为在强迫症中起着关键作用。
纹状体星形胶质细胞和神经元蛋白质组比较
研究团队评估了星形胶质细胞和神经元的胞质和质膜隔室，以发现这些细胞在信号机制的蛋白质水平上是如何不同的。此外，他们还评估了星形胶质细胞的亚细胞区室，包括终足（endfeet）和细胞突，以揭示它们的亚蛋白质组和基本星形胶质细胞信号传递和稳态功能的分子基础。
WWw.Ii35.com纹状体星形胶质细胞亚室蛋白质组
当研究团队比较神经元和星形胶质细胞的蛋白质组时，他们意外地发现两种细胞类型都含有与强迫症有关的蛋白质——SAPAP3，此前该蛋白被证明强迫症和重复行为相关。研究团队发现，SAPAP3在纹状体星形胶质细胞中高水平表达，并在特定的星形胶质细胞亚区中富集，在那里它调节肌动蛋白细胞骨架组织。
纹状体星形胶质细胞中SAPAP3的表达
研究团队随后在SAPAP3基因敲除的强迫症小鼠模型中进行了回补实验，SAPAP3基因敲除（SAPAP3KO）小鼠表现出类似强迫症的焦虑症状，并反复自我梳理毛发。将SAPAP3特异性地重新引入到SAPAP3KO小鼠的星形胶质细胞或神经元时，SAPAP3KO小鼠不再强迫自己梳理毛发，这表明这两种类型的细胞都可以成为抑制强迫的有效治疗靶标。
但值得注意的是，只在星形胶质细胞中回补SAPAP3蛋白并不能缓解小鼠的焦虑症状，这表明单独针对星形胶质细胞不是强迫症治疗的良好目标，需要同时针对星形胶质细胞和神经元的治疗策略。
星形胶质细胞和神经元对小鼠强迫症表型的贡献
总而言之，这项Nature研究定义了星形胶质细胞和神经元在蛋白质水平和主要信号通路上的差异。此外，该研究还揭示了星形胶质细胞亚蛋白组在亚细胞区室之间的变化，以及SAPAP3如何在小鼠中促进强迫症表型。这些研究结果表明，同时针对星形胶质细胞和神经元的治疗策略可能有助于探索强迫症和其他潜在的大脑疾病。
论文第一作者JoselynSoto博士表示，团队未来将更深入地研究星形胶质细胞与神经元之间的相互作用如何影响行为。这两种主要的细胞类型表现出很强的相互作用——甚至是没有另一种就不能工作，因此了解大脑中的多细胞相互作用将可以解释一些精神疾病的成因，包括强迫症和焦虑症。
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